¿Qué es la epigenética?

La Epigenética ha sido definida de muchas formas.

Una de las definiciones de la Epigenética se refiere la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. El término fue acuñado por C. H. Waddington en 1953 para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se producen en los organismos.

Riggs en 1996 la definió como el estudio de cambios heredables en la función génica, que no pueden ser explicados por cambios en la secuencia de ADN.

En 2001, tras la finalización del Proyecto Genoma Humano, la ciencia cambió su idea original de que los seres humanos son básicamente lo que está escrito en sus genes . Surgió un nuevo campo de investigación para intentar  descifrar como actúan ciertas modificaciones químicas capaces de regular la desactivación de multitud de genes. Una de ellas es la metilación del ADN.

El mecanismo de la metilación del ADN:

La metilación del ADN es una de las marcas epigenéticas más estudiadas. Consiste en la agregación de un grupo metilo en la base nitrogenada conocida como citosina. En un organismo hay una diversidad de tipos de células, y este tipo de marca epigenética esta asociada a aquellos genes que determinan la identidad de cada tipo celular.

Se ha descubierto que en organismos superiores, a la base citosina se le añade un grupo metilo el cual permite la conformación cerrada de la cromatina que impedirá la lectura del gen. Por lo tanto, un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes que puede ocurrir por efectos ambientales.

El efecto directo del medioambiente es una idea muy antigua que propuso Lamarck y que fue muy desacreditada.

¿Fueron equivocadas las ideas de Lamarck?

Jean Baptiste Lamarck (1744-1829) murió en la miseria y el descrédito por haber defendido la sorprendente teoría de que los caracteres adquiridos por un organismo durante su vida eran heredables.

En lugar de estas ideas se impuso la teoría sintética de la evolución también conocida como neodarwinismo. Esta afirma que el cambio evolutivo está motivado por la variación genética de las poblaciones y por la selección natural. La variación se pensó que surgía exclusivamente por puro azar mediante procesos como la mutación, o por los errores en la replicación del ADN. En otras palabras,  se pensó que la generación de la variabilidad genética, sobre la cual actuaba la selección natural, no estaba previamente condicionada por el entorno. Sin duda fue una idea muy sencilla y suficientemente poderosa como para explicar todo el complejo fenómeno evolutivo.

La ciencia tiende a aplicar el principio de la Navaja de Occam porque suele funcionar muy bien. «Cuando dos teorías en igualdad de condiciones tienen las mismas consecuencias, la teoría más simple tiene más probabilidades de ser correcta que la compleja». La teoría sintética es muy simple y parecía capaz de explicar todo el fenómeno evolutivo. Por eso se descartó todo lo demás. Pero las cosas podrían no ser tan simples y el puro azar podría estar siendo ayudado por factores epigenéticos.

En otras palabras, ahora sabemos que tanto la genética como la epigenética se heredan, y que cosas que parecieran tan simples como la comida o hacer ejercicio, influyen sobre moléculas que interactúan con el ADN, determinando o no la expresión génica. Esto no debe interpretarse como la constatación de las teorías de Lamarck. El paradigma neodarwinista deberá ser revisado para incorporar los nuevos conocimientos sobre epigenética, pero la incorporación de aspectos lamarckistas requiere prudencia ya que solo es una posibilidad, que antes parecía absurdo, y ahora ya no tanto.

Lamarck puede que tuviera algo de razón por intuición o por casualidad pero en lo relativo a sus afirmaciones sobre la evolución no aportó datos que sostuvieran sus ideas.

Weismann refutó el Lamarckismo con su «barrera Weismann» por la que se consideraba que existiendo dos líneas, la germinal y la somática, no cabría la posibilidad de transferencia de información entre la una y la otra. Malinterpretando a Lamarck desarrolló un experimento que supuestamente refutaba su teoría: cortó el rabo a sucesivas generaciones de ratones para demostrar que sus descendientes no nacían con el rabo cortado.

Lo que ha ocurrido con las ideas de Lamark es que acertadas o no, estas se han considerado durante mucho tiempo como inverosímiles. Considerar el neodarwinismo un mecanismo único, exclusivo y excluyente no deja de ser un prejuicio. La Navaja de Occam, es una guía y se expresa en términos de probabilidad, mientras que la imposibilidad de algo, jamás podrá ser demostrada.

Weismann hizo un experimento demasiado simplista con la única idea de refutar a Lamarck. Aquello sucedió en una época, 1892 donde la ciencia biológica estaba en pañales.

Por todo ello, la puerta que abrió Lamarck, quizás se cerró antes de tiempo, y conviene reabrirla para echar un vistazo con más detenimiento, porque ahora se conocen cambios en los seres vivos producidos por el entorno y que son heredables, cosa que hace veinte años era considerada absurda.

Ni Lamarck aportó gran cosa para defender sus ideas, ni sus detractores para rebatirle.

¿Estaba Darwin equivocado?

Claramente el neodarwinismo, que no es otra cosa que la versión moderna del darwinismo,  podría ser incompleto. El neodarwinismo sin lugar a dudas completa admirablemente la teoría de Darwin en lo que refiere a muchos mecanismos genéticos a nivel molecular, pero de existir fallos en el neodarwinismo no podrían achacarse al propio Darwin que tuvo una actitud prudente. Este se defendió de Weismann (el que amputaba las colas a los ratones) y de Medawar, sosteniendo lo siguiente: «Pero como mis conclusiones han sido recientemente muy tergiversadas, y se ha afirmado que atribuyo la modificación de las especies exclusivamente a la selección natural, me permito hacer observar que en la primera edición de esta obra, y en las siguientes puse en lugar bien visible: ‘Estoy convencido de que la selección ha sido el principal pero no exclusivo medio de modificación’. Esto no ha servido de nada. Grande es la fuerza de la tergiversación, pero la historia de la ciencia demuestra que, afortunadamente, esta fuerza no perdura mucho tiempo».

Se sabía que hay genes para una versión fetal de la hemoglobina y luego otra que se activa para una versión adulta después del nacimiento; a través del control epigenético los genes fetales son permanentemente desactivados en cierta etapa de desarrollo y los genes de adulto son permanentemente activados. También se sabían de la gran cantidad de cambios que ocurren durante la metamorfosis, o como cualquier abeja obrera pudo ser una reina si hubiera sido alimentada con jalea real, pero nada de esto se relacionó con la posibilidad de mecanismos evolutivos.

Hoy en día sabemos de la existencia de muchos experimentos que han servido para comprender que la evolución admite además del neodarwinismo la ayuda de mecanismos epigenéticos.

Algunos experimentos epigenéticos:

La mosca Drosophila melanogaster (mosca del vinagre) en su variedad salvaje, tiene ojos rojos. La variedad de ojos blancos se debe un alelo recesivo (no dominante) de un gen ligado al sexo. En 1998 Renato Paro sometió, durante un breve lapso de tiempo, a una temperatura de 37ºC, a embriones de esta variedad de Drosophila de ojos blancos, cuando en condicionales naturales las larvas se desarrollan a 18ºC. El cambio de las condiciones ambientales hizo que las moscas expresaran el color rojo en sus ojos, y el cambio resultó ser no solo permanente sino incluso heredable durante varias generaciones. Hablamos en este caso de epialelos, ya que no se trata del alelo de ojos rojos normal, que es básicamente irreversible. Además, Paro comprobó que el ADN no había cambiado, es decir, que las moscas de ojos blancos y las de ojos rojos tenían idéntico ADN.

Los ratones agouti son un tipo de ratones cuyo pelo es de color amarillo debido a que fabrican una proteína característica. Pues bien, si estos animales siguen una dieta que les aporte gran cantidad de grupos metilo, esa proteína se fabrica mucho menos y pasan a tener un color marrón. ¡Pero es que además los descendientes también serán marrones!

En un estudio con gemelos homocigóticos, es decir, los que comparten el mismo material genético, se vio que presentan características observables diferentes, y que estas son aún más evidentes a nivel epigenético. En el estudio del grupo de Manel Esteller (2005) también se vio que en los primeros años de vida, los gemelos son genéticamente indistinguibles, pero con el tiempo las diferentes acumulaciones en sus marcas epigenéticas los van diferenciando cada vez más debido a los diferentes estilos de vida (deporte, alimentación, atmósfera, agentes a los que se exponen, etc.).

En una zona de Holanda castigada por la hambruna durante la Segunda Guerra Mundial, los descendientes de los afectados son bastante más bajos que ellos, y este cambio se mantuvo a lo largo de las generaciones siguientes, pese a que estas últimas llevaron una dieta normal.

En 2010 se descubrió que en condiciones sociales traumáticas por guerras, por delincuencia violenta y o por  catástrofes, provocan cambios en la metilación de los segmentos del ADN responsables del sistema inmunitario y de la memoria. Esto se traduce en un empeoramiento de la salud y de la memoria que son heredables.

La importancia de la epigenética en la evolución:

Los cambios epigenéticos (epimutaciones) son de varios órdenes de magnitud más frecuentes que las mutaciones del ADN convencional, pero también a menudo son de corta duración (dos o tres generaciones). Por lo tanto, su importancia para la evolución a largo plazo no es descartable, pero no está nada clara.

Muchas epimutaciones no son aparentemente estables y vuelven a su estado original después de un par de generaciones, pero quizás no ocurra lo mismo en todos los genes. Quizás para algunos genes la estabilidad sea mayor y se necesiten más generaciones para la reversión al estado original.

La pregunta es si una nueva epimutación, para poder mantenerse a lo lago el tiempo, debería tener alguna ventaja evolutiva que permita convertirla en estable antes de perderse de nuevo.

A diferencia de las mutaciones comunes, las epimutaciones no ocurren al azar, sino que muestran preferencia por determinadas partes del genoma especialmente sensibles.

Desde un punto de vista evolutivo los mecanismos epigenéticos ampliarían la variabilidad genética mediante la aparición de nuevos epialelos que pueden ser seleccionados en poblaciones naturales. Además, las variantes epialélicas son potencialmente reversibles y generarían fenotipos más flexibles capaces de adaptarse a situaciones medioambientales cambiantes, algo de esto se ha estudiado en el caso de la hibridación interespecífica en vegetales, pero falta mucha información para poder comprender el papel de la epigenética en la evolución.

Se están planteando muchas preguntas interesantes:

¿La muerte prematura de la oveja Dolly, que se obtuvo por clonación, pudo tener que ver con la acumulación de marcas epigenéticas para la vejez?

¿La sensibilidad al cáncer en el ser humano ha podido ser adquirida de forma heredable por culpa de agentes cancerígenos? Esta pregunta surgió al comprobarse que los chimpancés eran mucho menos sensibles al cáncer que los humanos, pese a que su ADN es idéntico en un 98%. Es interesante comprobar que el patrón epigenético de metilación del chimpancé no solo se diferencia mucho más del humano que el patrón genético, sino que muchas de sus diferencias están asociadas a la diferencia de vulnerabilidad para algunas enfermedades.

Una especie de firma epigenética, que parece indicar con precisión que las células colorrectales son cancerosas. Es decir, avisa de la presencia del cáncer colorrectal. Esta firma epigenética fue identificada por un equipo de investigadores de la Case Western Reserve University School of Medicine (EE.UU.).

No es casual que muchas enfermedades difíciles de tratar estén relacionadas con la epigenética porque es una rama de la ciencia importantísima para la comprensión de todo el fenómeno biológico y a pesar de ello es muy desconocida por ser muy reciente. Se han descubierto mecanismos epigenéticos en prácticamente todos los tipos de tumores. También en diabetes, en el reuma, en enfermedades autoinmunes, en la depresión, en el alzheimer, en la esquizofrenia o en el envejecimiento. En muchas de ellas durante mucho tiempo se sabía que existían ciertas condiciones hereditarias con un patrón poco claro.

Los interrogantes ante la apertura de esta nueva puerta del conocimiento de la epigenética se amontonan sobre las mesas de trabajo de los científicos.